一針注射，即可在患者體內(nèi)完成T細(xì)胞基因改造與激活，一場(chǎng)從體外到體內(nèi)的細(xì)胞治療革命正在醞釀。

近幾年，明星抗癌藥物CAR-T療法改寫了血液腫瘤治療史，但其漫長(zhǎng)的體外制備周期和百萬元一針的高昂價(jià)格讓患者望而卻步。為以底層技術(shù)創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品普惠，通用型CAR-T和體內(nèi)CAR-T相繼進(jìn)入行業(yè)視野。

由全球最早開展體內(nèi)CAR-T研究的團(tuán)隊(duì)發(fā)起創(chuàng)立的上海鋒尋生物科技公司日前宣布，其自主研發(fā)的體內(nèi)CAR-T核心產(chǎn)品進(jìn)入臨床前關(guān)鍵階段，其中針對(duì)血液瘤的候選藥物GI-001將于近期啟動(dòng)IIT（研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)）。這一更具顛覆性的“通用化”解決方案，有望打破傳統(tǒng)CAR-T治療局限，使藥物成本降至萬元左右，從而惠及更多患者。

把人體變成“生物工廠”，重構(gòu)治療路徑

傳統(tǒng)體外CAR-T療法的技術(shù)路線是將患者自身免疫T細(xì)胞提取到體外，通過基因工程技術(shù)，為其裝上能夠精準(zhǔn)識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞的導(dǎo)航系統(tǒng)CAR（嵌合抗原受體），經(jīng)實(shí)驗(yàn)室大量擴(kuò)增后再輸回患者體內(nèi)消滅腫瘤，流程極其復(fù)雜。

與其在體外花費(fèi)九牛二虎之力改造細(xì)胞，何不讓患者的身體自己完成藥物制備？體內(nèi)CAR-T技術(shù)正是跳過復(fù)雜的體外操作，將基因編輯工具直接遞送至患者體內(nèi)，把人體變成天然的“生物工廠”，在體內(nèi)將T細(xì)胞原地改造為CAR-T細(xì)胞。

“這樣一來，CAR-T的治療流程能夠簡(jiǎn)化為單次30分鐘內(nèi)的靜脈注射，患者無需漫長(zhǎng)等待，從根本上避免傳統(tǒng)CAR-T療法2至4周制備周期中可能出現(xiàn)的病情惡化風(fēng)險(xiǎn)。”鋒尋生物CEO施凱凱說。

據(jù)介紹，目前體內(nèi)CAR-T主要有兩大技術(shù)路線：一是以慢病毒為代表的病毒載體技術(shù)，二是以脂質(zhì)納米顆粒為代表的非病毒遞送技術(shù)。鋒尋生物選擇的是前者。公司科學(xué)創(chuàng)始人、上海交通大學(xué)蔡宇伽教授深耕病毒載體改造及體內(nèi)基因編輯領(lǐng)域多年，其實(shí)驗(yàn)室是全球范圍內(nèi)最早立項(xiàng)研究以慢病毒載體為基礎(chǔ)的體內(nèi)CAR-T技術(shù)的團(tuán)隊(duì)之一。

為攻克體內(nèi)CAR-T的核心瓶頸，鋒尋生物自主研發(fā)三大核心平臺(tái)，通過精準(zhǔn)靶向、高效激活與穩(wěn)定遞送系統(tǒng)化創(chuàng)新，讓體內(nèi)CAR-T療法更安全、更強(qiáng)效、更可控。比如，公司自主研發(fā)的病毒載體可特異性靶向T細(xì)胞，有效避免非靶細(xì)胞感染和脫靶效應(yīng)；創(chuàng)新設(shè)計(jì)“共刺激分子”組合，能高效激活靜息T細(xì)胞并促進(jìn)其擴(kuò)增，生成殺傷力持久的T細(xì)胞群；通過血清抗性突變改造，大幅提升病毒載體在體內(nèi)的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)導(dǎo)效率，在保障治療效果的同時(shí)降低藥物毒性。

撕下“天價(jià)”標(biāo)簽，國(guó)內(nèi)外公司跑步入局

“百萬一針”是傳統(tǒng)CAR-T難以撕下的標(biāo)簽，也是患者難以跨越的門檻。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球已獲批的14款CAR-T產(chǎn)品中，國(guó)外產(chǎn)品定價(jià)多在36萬至47萬美元，國(guó)內(nèi)最便宜的CAR-T產(chǎn)品“源瑞達(dá)”定價(jià)99.9萬元一針。

CAR-T療法的“天價(jià)”主要源于其復(fù)雜的個(gè)性化制備過程——需為每位患者單獨(dú)建立生產(chǎn)線，經(jīng)過幾百道工藝、由多位專業(yè)工程師完成生產(chǎn)。業(yè)內(nèi)人士估算，單例CAR-T生產(chǎn)成本約為30萬至60萬元，這還不包括研發(fā)、質(zhì)控、冷鏈運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)的費(fèi)用。此外，患者注射前的入院淋巴清除也費(fèi)用不菲。

體內(nèi)CAR-T被業(yè)界視為理想的通用CAR-T技術(shù)，目前國(guó)內(nèi)已有百余家企業(yè)布局，多家跨國(guó)藥企亦將目光鎖定于此，紛紛跑步入局。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，今年國(guó)內(nèi)體內(nèi)CAR-T相關(guān)融資額超20億元，鋒尋生物成立僅半年便完成近6000萬元種子輪及天使輪融資，背后不乏中科創(chuàng)星、菡源資產(chǎn)（上海交大母基金）、君聯(lián)資本等知名機(jī)構(gòu)。

施凱凱表示，作為一種真正意義上的“貨架型產(chǎn)品”，體內(nèi)CAR-T藥物成品可直接存放于醫(yī)院，隨取隨用；治療也無需清除淋巴，直接注射病毒載體即可，系統(tǒng)治療成本可顯著降低。他給記者算了筆賬：若體內(nèi)CAR-T成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，在采用200升病毒生產(chǎn)罐量產(chǎn)、年生產(chǎn)30批次的情況下，單批次可滿足數(shù)百例患者用藥需求，治療成本有望降至萬元左右。

“傳統(tǒng)CAR-T療法已經(jīng)讓部分癌癥患者看到希望，我們的目標(biāo)是讓更多患者能夠負(fù)擔(dān)得起，并及時(shí)獲得有效治療。”施凱凱透露，公司用于治療血液瘤的核心管線產(chǎn)品GI-001將于近期啟動(dòng)IIT臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)在明年二三季度讀取相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。同時(shí)，針對(duì)實(shí)體瘤治療的GI-002計(jì)劃于明年上半年進(jìn)入臨床探索階段。此外，公司還在研發(fā)抗纖維化、抗衰老等多款細(xì)胞治療候選藥物，覆蓋腫瘤與非腫瘤多個(gè)治療領(lǐng)域。